将氟(fu)(fu)(fu)原(yuan)子引(yin)入到有机分子中(zhong)，在药物(wu)(wu)化(hua)学、化(hua)学生物(wu)(wu)学和(he)药物(wu)(wu)发现中(zhong)可以起到调(diao)节pKa、调(diao)节亲脂性、选择性阻(zu)断氧(yang)化(hua)代谢等(deng)作(zuo)用。因此，化(hua)学家(jia)们开发了(le)许多氟(fu)(fu)(fu)化(hua)方(fang)法(fa)来合成(cheng)它们。其(qi)中(zhong)，由于天(tian)然醇和(he)合成(cheng)醇的来源都很丰富，脱氧(yang)氟(fu)(fu)(fu)化(hua)反应成(cheng)为其(qi)中(zhong)一种(zhong)非常(chang)有吸引(yin)力的合成(cheng)路线。

1975年，杜邦公司的化学家们报道了二乙胺三氟化硫(DAST)作为气态SF₄(第一个脱氧氟化试剂)的稳定替代氟化剂。从那时起，许多用于这种转化的新试剂被开发出来，并且其反应机理也被进行了深入研究。近年来，很多科学家对这一研究领域从各个方面进行了回顾和展望。[1-4]以下(xia)是一些2010年以前开发(fa)的(de)脱氧氟化(hua)(hua)试剂(ji)，这些试剂(ji)在安全性、试剂(ji)敏感性、反应转(zhuan)化(hua)(hua)率(lv)、选择性、价格等方面都(dou)有一定的(de)不足(zu)，且(qie)易与多种官能(neng)团发(fa)生(sheng)副反应。因此后(hou)来的(de)化(hua)(hua)学家在这些方面对所用氟化(hua)(hua)试剂(ji)进行了创新(xin)和改(gai)进，下(xia)面我们将简单介绍2011年(nian)-2019年(nian)表现优异的脱氧氟化试(shi)剂。



 

 

 

 

新型氟化试剂(ji)

 

 

 

 

01

PhenoFluor

 

Ritter等人于2011年(nian)发(fa)表(biao)的对PhenoFluor的发现是该领域的一个里程碑，该试剂为新型氟化反应活性打开了大门，并被证明非常适合复杂分子的合成后期脱氧氟化反应。PhenoFluor是一种非常有效的将各种含羟基化合物转化为氟化物的试剂，无论芳基有亲核取代基还是亲电取代基，都能获得较高转化率，同时该反应中多种芳基取代基，包括醛类、酮类、酯类、苯胺类和腈类都不会参与反应。杂环芳香族羟基化合物也可与PhenoFluor反应生成理想的氟化产物。[5]

 

合成后期(qi)氟(fu)化在(zai)药物开发(fa)(fa)中(zhong)是一个很有吸引力的(de)概念，因(yin)为(wei)将一个或(huo)多个氟(fu)原子引入到一个生物活性分子中(zhong)通(tong)常(chang)可以改善药物动力学或(huo)药代(dai)动力学特性。Ritter小组发(fa)(fa)现PhenoFluor非(fei)常适合(he)复杂(za)分子的(de)合(he)成后期脱氧(yang)氟化(hua)(hua)反(fan)应(ying)。通过(guo)该试(shi)剂的(de)应(ying)用(yong)，可以将氨基酸、糖、甾(zai)体(ti)、生物(wu)碱、聚(ju)酮等多种(zhong)含(han)羟基的(de)复杂(za)分子转(zhuan)化(hua)(hua)为相应(ying)的(de)氟化(hua)(hua)类(lei)似(si)物(wu)。其中几个反(fan)应(ying)的(de)化(hua)(hua)学(xue)选(xuan)择性(xing)非(fei)常令人(ren)震惊（如下图所示），丝氨酸类(lei)似(si)物(wu)23氟化(hua)(hua)反(fan)应(ying)的(de)收率为80%，同时(shi)减少(shao)了使用(yong)DAST和(he)DeoxoFluor等氟代试(shi)剂时(shi)常见的(de)消除和(he)环化(hua)(hua)等副作用(yong)。更令人(ren)印象深刻的(de)是，PhenoFluor能够区(qu)分聚(ju)酮寡霉素中的5个(ge)羟基(ji)，进而以较高(gao)产率(lv)得(de)到单(dan)氟类似物28，Ritter小组能够为这类化合(he)物的氟化反应提供化学选择性(xing)方(fang)面的一般性(xing)指南。[6]

 

↑用PhenoFluor作为合成后期脱氧氟化试剂的氟化产物[6]

02

PhenoFluor混合(he)物

 

为了(le)克服(fu)PhenoFluor试剂对水敏感的缺陷，Ritter等人将2-chloro-1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium;chloride（LN00200226）与CsF以1:2的比例形成混合物，该试剂可以在空气中稳定存放4个月之久。PhenoFluor混合物作为PhenoFluor的替代物用于脱氧氟化反应，获得了类似的反应结果，不需要分离氟化异构体或还原副产物，应用底物范围广，官能团耐受性高。[7]

 

03

AlkylFluor

 

由于PhenoFluor混合物在与(yu)烷基醇(chun)发生(sheng)(sheng)脱氧(yang)氟(fu)化反应时，会产生(sheng)(sheng)氯代副产物，因此Ritter小(xiao)组针对烷基醇(chun)的氟(fu)化剂进行了(le)研究，通过2-chloro-1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium;chloride（LN00200226）与氟化钾以及过量的四氟硼酸钾反应得到AlkylFluor试剂，该试剂可以稳定存放数月。[8]和其他氟化剂（包括PhenoFluor）相比，该试剂对于烷基醇的氟化反应转化率要高很多。与PyFluor相比，由于只需要采用氟化物作为亲核试剂，不会发生由于Brønsted bases（比如DBU或MTBD）存在时发生的亲核取代以及消除副反应，因此获得较高转化率。

04

PyFluor

 

在早期氟化(hua)(hua)(hua)试剂中，磺(huang)酰(xian)氟化(hua)(hua)(hua)物(wu)是一个重要的种类。2015年，Doyle小组在研究一系列(lie)芳基(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)氟化(hua)(hua)(hua)物(wu)系列(lie)的氟化(hua)(hua)(hua)反应(ying)时，发现PyFluor具有最优的转化(hua)(hua)(hua)率、选择性(xing)(xing)以及经(jing)济(ji)性(xing)(xing)。以2-巯基(ji)(ji)吡(bi)啶为原料(liao)两步反应(ying)得(de)到的PyFluor价格基(ji)(ji)本与DAST持平。该试剂是个相当稳定的低熔点固体(mp 23–26 °C)，湿气不敏感。经示(shi)差扫描量热法扫描显示，在0–350 °C范围内(nei)不(bu)发(fa)生热分解，比(bi)DAST要安全得多。[4]

 

PyFluor能够有效的将各种烷基醇转化为烷基氟化物，这些反应不需要特别的预防措施来排除空气或水分，这与PhenoFluor试剂相比具有明显的优势。该试剂能够成功地与复杂的含羟基分子发生氟化反应，包括碳水化合物、氨基酸和类固醇，碱性官能团如胺和邻苯二甲酰亚胺的耐受性较好。PyFluor参与的氟化反应时间一般都较长，并且由于反应中加入了Brønsted bases（比如DBU或MTBD），因此会使含有酯基的分子发生严重的消除副反应。

05

CpFluor

 

考(kao)虑到(dao)3,3-dichlorocyclopropenes可以用(yong)于(yu)含羟基化(hua)合物的(de)脱氧(yang)氯化(hua)反应，2016年，上海有机所的(de)胡金(jin)波课题组用(yong)二(er)(er)芳基乙炔与二(er)(er)氟卡宾(bin)合成了1,2-diaryl-3,3-difluorocyclopropenes，用(yong)于(yu)含羟基化(hua)合物的(de)脱氧(yang)氟化(hua)反应。由于(yu)二(er)(er)芳基乙炔种类丰富，因此具(ju)有类似结构(gou)的(de)CpFluor也是种类繁多，该类化合物是热稳定的固体。[4]

 

CpFluor可用于伯仲叔碳上的羟基的氟化，反应中敏感基团不参与，比如醛基和酮基。需注意高温时该试剂会发生原位反应，因此不能用Lewis碱（比如THF和乙腈）做溶剂。和其他氟化试剂不同，CpFluor作为氟化试剂，更易于富电子的底物发生反应，反应速度更快。这也意味着该试剂是其他现有氟化剂的一种有益补充。

06

SO₂F₂和TMAF混(hun)合物

 

2017年，Sanford课题组(zu)报道了一种将苯酚转化为芳基氟化物的新方法，使用的是商品化学品硫酰氟(SO₂F₂)和四甲基氟化铵(TMAF)的混合物。这种氟化试剂参与的反应对于各种酚类物质都适用，即使富电子的底物中也是如此。反应表现出良好的官能团耐受性;烯烃、酯类、芳香族酮类、吡啶类、酰胺类和胺类都可以在反应中不参与反应。这个试剂最吸引人的地方是非常廉价，这使得应用这种试剂进行放大量产较为可行。[4]

07

四甲基氟甲酸盐(TFFH)

 

四甲基氟甲酸盐(TFFH)是最著名的肽偶联剂, 是一种空气稳定的固体。然而，2012年Dube和同事发现该试剂可以作为一种新型的脱氧氟化试剂。底物范围似乎主要局限于苄基和烯丙基底物，研究者提出，这种反应过程表明有碳正离子中间体的参与，因此这也就可以解释该试剂为何不与羰基化合物(如酮或醛)反应。该试剂对羰基上的醇的选择性氟化对于包括候选药物在内的复杂分子的氟化具有潜在的价值。[4]

 

08

六氟(fu)化硫(SF₆)在光化学催化下的脱氧氟化

 

六氟化(hua)硫是一种很有吸(xi)引力的氟源，因为它既便宜又(you)安(an)全。然而，SF₆的低反应活性意味着该试剂参与的脱氧氟化反应通常需要高温高压等苛刻条件。2016年，Jamison和McTeague报道了该试剂在光催化条件下对烯丙醇进行脱氧氟化反应的首次实际应用。这些反应的缺点是总是得到线性和支链产物的混合物。然而，反应显示出无与伦比的化学选择性。一系列的官能团，如醛类、吡啶类、酰胺类和氨基甲酸酯类都能在反应中不受影响，而丙炔醇类和普通醇类在这些反应条件下同样不受影响。研究者还表明，用连续流反应器替换釜式反应装置可以显著提高该方法的效率。[4]

09

SulfoxFluor

 

如上所述，现有的(de)(de)(de)脱氧氟(fu)化剂都(dou)是在反应转化率(lv)、选择性(xing)(xing)、经济性(xing)(xing)等方面进(jin)行了改(gai)进(jin)。但是在许多情况下，为了促(cu)进(jin)C-F键的(de)(de)(de)形成(cheng)，需要添加额外的(de)(de)(de)氟(fu)源，如氟(fu)化氢与胺的(de)(de)(de)络合物(wu)和CsF，这是由于活化的(de)(de)(de)中间体对氟(fu)离子的(de)(de)(de)反应活性(xing)(xing)相对较(jiao)低。从氟(fu)原(yuan)子经济性(xing)(xing)的(de)(de)(de)角度来看(kan)，只有 PyFluor可以高效的发(fa)生除氧(yang)氟化反应，但其工(gong)艺通常需(xu)要(yao)较(jiao)长的反应时间(jian)。2019年，上海(hai)有机(ji)所的胡金波课题(ti)组在之前的磺酰氟试剂的基础(chu)上，筛选出4-chloro-N-tosylbenzene- 1-sulfonimidoyl fluoride(SulfoxFluor)，作为脱氧氟化试剂。 SulfoxFluor可以通过廉价的(de)对氯苯磺(huang)酰氯经过两步反应以高收率的(de)合(he)成得(de)(de)到，反应可批(pi)量得(de)(de)到几(ji)十克的(de)试剂。该试剂是一(yi)种(zhong)在(zai)空气中稳定(ding)的(de)晶体(ti)(m.p. 110−112 °C)，可在(zai)试剂瓶中存放(fang)2年以上不分解。经示差扫描量热法扫描显示，在0–330 °C范围内不发生热分解，是一种非常安全的试剂。[9]

↑ SulfoxFluor合成(cheng)路线

SulfoxFluor可以在室温将伯醇和仲醇半小时内转化为氟代物，且转化率很高。对于含有手性羟基的仲醇，其氟代反应具有构型反转和对映体选择性高的特点。许多官能团，如烯烃、炔、磺胺、酰胺、氨基甲酸酯都不会被脱氧氟代反应所影响。研究还发现，碳水化合物衍生物、类固醇和艾地苯醌 (idebenone)的氟化反应产率为58-90%，这表明该氟化反应方法可参与复杂生物分子及其衍生物合成后期的修饰。SulfoxFluor对消除反应具有很强的选择性，这非常有利于氟化产物的纯化。伯醇的氟化反应很少产生烯烃的副产物，即使极易发生消除反应的苄基醇也是类似的反应结果。研究者将这种优秀的选择性归因于磺胺酰亚胺酯中间体的高亲电性，它加速了亲核氟化反应。大多数仲醇的氟化选择性也较高(≥20:1)。除了反应活性高、选择性好外、原料利用率高外，反应副产物4-氯-硝基苯磺酰胺的铵盐作为沉淀可通过过滤回收，简化了纯化过程。

而(er)SulfoxFluor参与的(de)氟化(hua)(hua)(hua)(hua)反(fan)应(ying)，由于(yu)(yu)磺胺(an)酰亚(ya)胺(an)酯(zhi)的(de)高(gao)反(fan)应(ying)活性(xing)中间体(ti)可(ke)以导致DBU的(de)烷基(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua),尤其(qi)是对(dui)于(yu)(yu)伯(bo)醇底物(wu),从而(er)使(shi)(shi)主要烷基(ji)(ji)氟化(hua)(hua)(hua)(hua)物(wu)的(de)收率(lv)略有(you)下降(jiang)。研(yan)究(jiu)者(zhe)发(fa)现，添加1当量的(de) TBAF(tBuOH)4可(ke)以减少副反(fan)应(ying)，使(shi)(shi)伯(bo)醇的(de)脱氧氟化(hua)(hua)(hua)(hua)反(fan)应(ying)收率(lv)提高(gao)约10-20%。综上所述(shu)，该新(xin)型(xing)亚(ya)砜氟化(hua)(hua)(hua)(hua)剂不(bu)仅应(ying)用范围广(guang)，而(er)且具有(you)显著的(de)转化(hua)(hua)(hua)(hua)率(lv)和选(xuan)择性(xing)，反(fan)应(ying)时间短、易于(yu)(yu)操作，因此其(qi)脱氧氟化(hua)(hua)(hua)(hua)技术具有(you)广(guang)阔的(de)工业应(ying)用前景。

 

以上PhenoFluor混(hun)合物（LN03256711)、AlkyFluor（LN03273011）、PyFluor（LN02191171）、TFFH（LN00171430）、SulfoxFluor（LN05010116）都可以点击“阅读原文”登录览博网(www.LabNetwork.com)购(gou)买。

 

参(can)考文(wen)献

(1). Ni, C.; Hu, M.; Hu, J. Chem. Rev. 2015, 115, 765.

(2). Campbell, M. G.; Ritter, T. Chem. Rev. 2015, 115, 612.

(3). Richardson, P. Expert Opin. Drug Discovery 2016, 11, 983.

(4). Hu, G. X.; Hunter, L. Synthesis 2017, 49, 4917.

(5). Tang, P. P.; Wang, W. K.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11482.

(6). Sladojevich, F.; Arlow, S. I.; Tang, P. P.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2470.

(7). Fujimoto, T.; Ritter, T. Org. Lett. 2015, 17, 544.

(8). Goldberg, N. W.; Shen, X.; Li, J.; Ritter, T., Org. Lett. 2016, 18, 6102.

(9) Guo,J.; Kuang, C.; Rong, J.; Li,L.; Ni,C.;Hu, J. Chem. Eur. J.DOI 10.1002/chem.201901176