引入氟(fu)元(yuan)素(su)往(wang)往(wang)会(hui)改变化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)性质(zhi)，含氟(fu)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)在(zai)药(yao)(yao)物(wu)(wu)、诊(zhen)断试剂(ji)、农药(yao)(yao)中有(you)着广泛的(de)(de)(de)应(ying)用和出色的(de)(de)(de)表现(xian)。在(zai)化(hua)(hua)学(xue)工业中，亲(qin)(qin)(qin)核(he)氟(fu)化(hua)(hua)反应(ying)是合成(cheng)含氟(fu)精(jing)细有(you)机(ji)(ji)化(hua)(hua)学(xue)品的(de)(de)(de)重(zhong)要途径(jing)，虽然亲(qin)(qin)(qin)核(he)氟(fu)化(hua)(hua)试剂(ji)的(de)(de)(de)种类并(bing)不少见，如(ru)二烷基氟(fu)化(hua)(hua)硫(liu)、TBAF、金(jin)属氟(fu)化(hua)(hua)物(wu)(wu)和以(yi)HF为(wei)基质(zhi)的(de)(de)(de)试剂(ji)等，但是将这些试剂(ji)用于不对(dui)称催化(hua)(hua)亲(qin)(qin)(qin)核(he)氟(fu)化(hua)(hua)反应(ying)的(de)(de)(de)研究却十分罕见。与其(qi)他亲(qin)(qin)(qin)核(he)氟(fu)化(hua)(hua)试剂(ji)相比，碱金(jin)属氟(fu)化(hua)(hua)物(wu)(wu)作(zuo)为(wei)一(yi)种传统的(de)(de)(de)亲(qin)(qin)(qin)核(he)氟(fu)源，具有(you)安(an)全(quan)、原料廉价易得、反应(ying)后处理简单等优点(dian)，但该类氟(fu)源难溶(rong)于有(you)机(ji)(ji)溶(rong)剂(ji)的(de)(de)(de)缺点(dian)让氟(fu)离(li)子的(de)(de)(de)亲(qin)(qin)(qin)核(he)性减(jian)弱，大(da)大(da)限(xian)制了其(qi)在(zai)有(you)机(ji)(ji)合成(cheng)中的(de)(de)(de)应(ying)用。

 

近日，在一项新的研究中，英国牛津大学的Veronique Gouverneur教授及其同事设计出一种新型的手性双脲催化剂，该催化剂可通过多重氢键作用识别碱金属氟化物中的氟离子，从而增强其在有机溶剂中的溶解性及亲核性，并能在手性基团的控制下高对映选择性地实现卤代烷烃的不对称亲核氟化反应。相关成果发表在Science 上。

图1. S_N2类型(xing)的(de)不(bu)对称亲(qin)核氟化反应(ying)。图片来源：Colorado State University

 

以氟化物矿石形式存在的氟是地壳中含量最丰富的卤素，但是由于氟独特的化学性质以及在地表水中的含量较低，该元素在生命体系中并不常见。目前文献报道的含氟天然有机化合物仅有十几种，并且由于通过生物催化进行的氟化反应十分稀少，这十几种含氟天然有机化合物如何实现生物合成一直是个谜。直到2002年，英国科学家O'Hagan首次从天然链霉菌中分离鉴定出第一种、也是迄今为止唯一一种合成C-F键的天然氟化酶，发现其可以促使氟离子与S-腺苷-L-蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）发生S_N2类型的亲核取代反应，与氟离子形成富含氢键的酶-氟复合物，并作为亲核试剂进攻SAM核糖的5'-碳原子，甲硫氨酸作为离去基团，最终形成5'-氟-5'-脱氧腺苷。尽管这一过程并未涉及任何立体选择性的反应，但是化学家们坚信这一发现为将来设计出适合氟离子参与的不对称C-F键形成反应的化学催化剂提供了基础。

图2. 自然界氟化酶介导的亲核氟化反应。图片来源：Science

 

受生物催化氟化反应的启发，Veronique Gouverneur教授等人设想非手性的β-溴代硫化物首先发生分子内S_N2反应，原位生成内消旋的三元杂环硫鎓离子，随后与手性氢键给体催化剂结合的氟离子对内消旋环硫化合物进行S_N2类型的不对称亲核开环反应，底物发生去对称化，从而通过一步反应便可生成含硫、氟两个连续手性中心的化合物。基于前期的研究成果，作者选择可通过氢键作用与氟离子形成复合物的脲2a作为外消旋催化剂，对非手性的β-溴代硫化物1a与多种亲核氟源在不同溶剂中亲核氟化的反应条件进行了初步探索。结果表明，在室温下以二氯甲烷为溶剂时，反应仅需1.2当量用量的CsF即可以80%的产率生成构型保持的氟取代产物，表明反应历经三元杂环的S_N2开环过程，而非溴代烷烃的卤素交换过程。DFT计算表明，β-溴代硫化物1k首先通过分子内亲核取代反应生成内消旋硫鎓-溴离子对ii，催化剂2a通过氢键作用攫取ii中的溴离子形成iii，并释放硫鎓离子R₃S⁺。由于氟是比溴更强的氢键受体，CsF与iii发生不可逆的卤离子交换反应，生成氟离子复合物iv，最终iv与硫鎓离子R₃S⁺形成离子对并完成氟转移，生成产物3k。

图3. 脲催化剂促进的亲核氟化反应。图片来源：Science

 

接下来，作者(zhe)使用C₂-轴手性联二萘胺衍生的双脲催化剂4对非手性β-溴代硫化物的不对称氟化反应进行了研究。当催化剂4h中一个N原子的H被异丙基取代时，使用2当量CsF，反应可以在-30 ℃的条件下，在1,2-二氟苯（1,2-DFB）溶剂中获得最高的对映选择性。得到最佳反应条件，作者考察了上述反应的底物适用范围，反应具有良好到优秀的对映选择性。芳香环上的取代基主要在对位和间位，可以是吸电子取代基如F、Cl，也可以是给电子取代基如OMe、Me。此外，当芳香环为萘环或S进行甲基取代时，反应也能顺利进行。

图4. 不对称亲核氟化反应的催化剂设计及底物适用范围。图片来源：Science

 

作者利用(yong)(yong)(yong)密度泛函理论（DFT）探讨了内(nei)消(xiao)旋三(san)(san)元杂环(huan)(huan)硫(liu)(liu)鎓(weng)离子(zi)的(de)(de)(de)去对称化(hua)开(kai)环(huan)(huan)氟(fu)化(hua)反应(ying)的(de)(de)(de)过(guo)渡(du)态(tai)(tai)。研究发现，双脲催(cui)化(hua)剂(ji)(ji)通过(guo)三(san)(san)氢键(jian)配位模式(shi)活(huo)化(hua)氟(fu)离子(zi)，氟(fu)离子(zi)进攻三(san)(san)元环(huan)(huan)上(shang)的(de)(de)(de)不同苄位C，分别得到（S, S）构型和(he)（R, R）构型的(de)(de)(de)产(chan)物，生成(cheng)这两(liang)种(zhong)对映(ying)异构体(ti)的(de)(de)(de)最低能(neng)量过(guo)渡(du)态(tai)(tai)中(zhong)存在着多种(zhong)非共价键(jian)相互(hu)作用(yong)(yong)(yong)，起决定性因素的(de)(de)(de)是催(cui)化(hua)剂(ji)(ji)中(zhong)萘环(huan)(huan)与硫(liu)(liu)鎓(weng)离子(zi)间(jian)的(de)(de)(de)阳离子(zi)-π相互(hu)作用(yong)(yong)(yong)，其中(zhong)生成(cheng)优势产(chan)物的(de)(de)(de)过(guo)渡(du)态(tai)(tai)中(zhong)这一作用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)距离要(yao)更短。此外，两(liang)种(zhong)过(guo)渡(du)态(tai)(tai)中(zhong)三(san)(san)元环(huan)(huan)的(de)(de)(de)立体(ti)构象也对反应(ying)的(de)(de)(de)对映(ying)选(xuan)择性产(chan)生影响(xiang)，其中(zhong)生成(cheng)（R, R）构型产(chan)物的(de)(de)(de)过(guo)渡(du)态(tai)(tai)中(zhong)，三(san)(san)元环(huan)(huan)反应(ying)位点(dian)的(de)(de)(de)C上(shang)芳基发生大角度扭曲，在一定程度上(shang)削弱了底物与催(cui)化(hua)剂(ji)(ji)间(jian)的(de)(de)(de)π-π堆积作用(yong)(yong)(yong)。

图5. 不对称反应过渡态的研究。图片来源：Science

 

文章的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)者(zhe)之一(yi)(yi)(yi)，Robert S. Paton教(jiao)授（目(mu)(mu)前在(zai)科罗拉(la)多州立大学任教(jiao)）在(zai)接受采(cai)访时(shi)说道(dao)，“该方(fang)法从本质上说是(shi)模拟了酶(mei)的(de)(de)(de)(de)(de)能力，但是(shi)自然界的(de)(de)(de)(de)(de)氟化酶(mei)目(mu)(mu)前仅能将氟离(li)子(zi)(zi)引入一(yi)(yi)(yi)种底物（SAM）中(zhong)(zhong)，而我们使用(yong)(yong)分(fen)(fen)子(zi)(zi)量更(geng)小的(de)(de)(de)(de)(de)有机(ji)分(fen)(fen)子(zi)(zi)催(cui)化剂却适用(yong)(yong)于(yu)更(geng)多底物”。当谈(tan)及这一(yi)(yi)(yi)反(fan)应的(de)(de)(de)(de)(de)催(cui)化模式时(shi)，Robert S. Paton教(jiao)授打(da)了一(yi)(yi)(yi)个形(xing)象的(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)喻，“这就好比(bi)商场(chang)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)抓娃(wa)娃(wa)机(ji)游(you)戏，使用(yong)(yong)者(zhe)要(yao)凭自己(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)技术(shu)操控机(ji)器爪(zhua)(zhua)，从众多毛绒玩具中(zhong)(zhong)选中(zhong)(zhong)并(bing)抓牢自己(ji)(ji)想要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)。而在(zai)这项研究中(zhong)(zhong)，我们的(de)(de)(de)(de)(de)催(cui)化剂就起(qi)到类似‘分(fen)(fen)子(zi)(zi)爪(zhua)(zhua)’的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong)。它可以(yi)选择性地(di)与氟离(li)子(zi)(zi)形(xing)成三齿(chi)氢键(jian)配合物，把负离(li)子(zi)(zi)从复(fu)杂(za)的(de)(de)(de)(de)(de)化学环境中(zhong)(zhong)‘抓’出来，并(bing)最终将其接入目(mu)(mu)标分(fen)(fen)子(zi)(zi)中(zhong)(zhong)。”^[1]

 

对(dui)于这(zhei)项工(gong)作，哈佛大(da)学(xue)从事有机分(fen)子氢键催化剂设计研(yan)究的Eric N. Jacobsen教授(shou)说道，“Gouverneur及其同事将手(shou)性(xing)氢键催化剂成(cheng)功(gong)地用于不(bu)对(dui)称亲核氟化反应，毫无疑问，这(zhei)是一(yi)项了不(bu)起的成(cheng)就”。^[2] 值(zhi)得一(yi)提的是，Eric N. Jacobsen教授最近在Nature 封面上(shang)报(bao)道了类似策略下S_N1类型的(de)不(bu)对称亲核取代反应。加州(zhou)大(da)学伯(bo)克利分校的F. Dean Toste教(jiao)授则表示(shi)，“氟(fu)离(li)子参(can)与的不对称亲核(he)氟(fu)化反(fan)应(ying)(ying)非(fei)常罕见，更重要(yao)的是，这(zhei)项研究为解决其(qi)他无(wu)机(ji)盐(yan)亲核(he)试剂的反(fan)应(ying)(ying)问题提供了基础(chu)”。Gouverneur教(jiao)授透露(lu)，目(mu)前他们已经在探索这(zhei)一策略(lve)是否适(shi)用于除氟(fu)离(li)子以外其(qi)他无(wu)机(ji)阴离(li)子的亲核(he)试剂。^[2] 

 

——小结——

 

Veronique Gouverneur教授等人通(tong)过(guo)氢键识别阴(yin)离(li)子(zi)，促(cu)进无机(ji)(ji)(ji)盐(yan)衍生的(de)阴(yin)离(li)子(zi)参(can)与不对称亲(qin)核(he)(he)取(qu)代(dai)反(fan)应，为(wei)不可溶(rong)性(xing)(xing)及惰性(xing)(xing)无机(ji)(ji)(ji)盐(yan)亲(qin)核(he)(he)试剂的(de)活化(hua)(hua)(hua)提供了新的(de)策(ce)略。该研究以活化(hua)(hua)(hua)碱金属氟(fu)化(hua)(hua)(hua)物的(de)对映(ying)(ying)选择性(xing)(xing)C-F键形成为(wei)例(li)，手性(xing)(xing)脲(niao)类催化(hua)(hua)(hua)剂作为(wei)氢键供体，与氟(fu)化(hua)(hua)(hua)物形成三氢键配位(wei)的(de)脲(niao)-氟(fu)复合物，从而增(zeng)强氟(fu)离(li)子(zi)在有机(ji)(ji)(ji)溶(rong)剂中(zhong)的(de)溶(rong)解性(xing)(xing)及亲(qin)核(he)(he)性(xing)(xing)，实现了高对映(ying)(ying)选择性(xing)(xing)的(de)亲(qin)核(he)(he)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)反(fan)应。这(zhei)一突破必(bi)将推动(dong)亲(qin)核(he)(he)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)反(fan)应在有机(ji)(ji)(ji)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)学中(zhong)的(de)应用。
 

原文（扫描或长按二(er)维码，识别后(hou)直达原文页(ye)面）：

Asymmetric nucleophilic fluorination under hydrogen bonding phase-transfer catalysis

Science, 2018, 360, 638, DOI: 10.1126/science.aar7941

 

参考(kao)资料：

1.//natsci.source.colostate.edu/newly-developed-molecule-to-improve-pharmaceuticals-draws-inspiration-from-natures-toolbox/ 

2.//cen.acs.org/synthesis/fluorination/Fetching-fluoride-hydrogen-bonding/96/i20