氟代芳(fang)香(xiang)(xiang)烃在医药和农药领域有(you)着广(guang)泛的(de)(de)应(ying)用，如何(he)高效合成(cheng)(cheng)(cheng)氟代芳(fang)香(xiang)(xiang)烃是有(you)机合成(cheng)(cheng)(cheng)领域的(de)(de)研究(jiu)热(re)点。工业生产中在芳(fang)香(xiang)(xiang)烃引入氟原子的(de)(de)方法主要(yao)是芳(fang)香(xiang)(xiang)重(zhong)氮盐与氟硼酸(suan)盐的(de)(de)Balz-Schiemann反应(ying)和卤(lu)素-氟交换(huan)反应(ying)，但是这类基(ji)于官能团转(zhuan)(zhuan)化(hua)的(de)(de)亲(qin)(qin)核氟化(hua)反应(ying)显然不符合原子经(jing)济性(xing)。相比之下，芳(fang)香(xiang)(xiang)烃的(de)(de)亲(qin)(qin)电氟化(hua)反应(ying)可以将Ar-H键直接转(zhuan)(zhuan)化(hua)为(wei)(wei)Ar-F键，由此(ci)成(cheng)(cheng)(cheng)为(wei)(wei)理想的(de)(de)选(xuan)择(ze)。早(zao)期使用的(de)(de)亲(qin)(qin)电氟化(hua)试剂如F2、CH3COOF、CF3OF、FClO3等虽然反应(ying)活性很高，但是本身(shen)存(cun)在有毒、易爆(bao)、不稳(wen)定等问题，且反应(ying)选择性差(cha)、副反应(ying)较多，反应(ying)条件也较为苛(ke)刻。随后人(ren)们发展了更安全(quan)、经济(ji)的(de)N-F型亲电氟化试(shi)剂，如N-氟(fu)代吡啶盐、N-氟(fu)代(dai)苯(ben)磺酰亚胺（NFSI）和1-氟(fu)-4-甲基(ji)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟(fu)硼(peng)酸(suan)盐（Selectfluor）等(deng)。但是这类氟(fu)化(hua)(hua)(hua)试剂通(tong)常需要使用(yong)富(fu)电(dian)(dian)子(zi)或大过量的(de)芳香(xiang)(xiang)化(hua)(hua)(hua)合物才能实(shi)现芳香(xiang)(xiang)烃(ting)的(de)亲电(dian)(dian)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)过程。近年来，另(ling)一类新颖的(de)方法(fa)是通(tong)过导向基(ji)团策(ce)略设计钯催(cui)化(hua)(hua)(hua)芳香(xiang)(xiang)烃(ting)的(de)C-H键(jian)活化(hua)(hua)(hua)/氧化(hua)(hua)(hua)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)/还原消除途径将(jiang)氟(fu)原子(zi)引入芳香(xiang)(xiang)烃(ting)中(zhong)，但是使用(yong)导向基(ji)团也对反应的(de)原子(zi)经济性和底物的(de)适用(yong)范围(wei)造成(cheng)影响(xiang)。因此(ci)，寻找一种(zhong)适用(yong)范围(wei)更(geng)广，特别是缺电(dian)(dian)子(zi)芳香(xiang)(xiang)烃(ting)C-H键(jian)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)的(de)新方法(fa)迫在眉睫。

德国(guo)马克斯•普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授（）课(ke)(ke)题组曾报道了有机金属(shu)试(shi)剂和烯胺参与(yu)(yu)的氟化反应(ying)，氟化试(shi)剂为氟转移试(shi)剂与(yu)(yu)Pd（II）络(luo)合物混合形(xing)成的Pd(IV)氟化物。最近，该课(ke)(ke)题组又(you)成功利用这一(yi)策略实(shi)现了无导(dao)向基参与的惰性芳香烃(ting)C-H键的氟(fu)化反应，通(tong)过催化(hua)量的(de)(de)Pd（II）络合物(wu)与N-F型(xing)亲(qin)电(dian)氟(fu)化(hua)试剂现(xian)场(chang)生成活性更高的(de)(de)氟(fu)化(hua)Pd（IV）物(wu)种(zhong)，并在温和的(de)(de)条件下与多种(zhong)缺电(dian)子或(huo)富(fu)电(dian)子芳(fang)香烃发生C-H键氟(fu)化(hua)反应，生成邻位(wei)和对(dui)位(wei)取代的(de)(de)氟(fu)代芳(fang)香烃产物(wu)。相关成果发表在Nature 杂(za)志(zhi)上，共同第一作(zuo)者为Kumiko Yamamoto博士和李家昆（Jiakun Li）博士。

图(tu)1. Pd(II)催化剂1促进芳香烃C-H键的(de)氟化反应。图片来源：Nature

作者(zhe)设计(ji)了一种(zhong)新(xin)颖(ying)的四配(pei)位结构的Pd(II)催化剂1，其中(zhong)参(can)与配位的4个氮原子(zi)中(zhong)有3个来源(yuan)(yuan)于三联(lian)吡(bi)啶，1个来源(yuan)(yuan)于2-氯代-1,10-菲(fei)啰啉。他们(men)认为(wei)1可被亲电(dian)氟化试剂氧化生成含有F-Pd（IV）键的络合物2，2基于三齿(chi)螯合(he)与双(shuang)齿(chi)螯合(he)模式(shi)的(de)六配位八(ba)面体结(jie)构以及高价态的(de)金属(shu)Pd（IV）中心，能在保持一定稳定性的(de)同时提高氟(fu)原子(zi)对芳香烃的(de)“亲电性”。4-氰基联(lian)苯3的(de)乙腈(jing)溶液在室(shi)温下与5 mol%的(de)1和2当量的(de)NFSI作用(yong)，20小时后(hou)能(neng)以61%的(de)总分离(li)收率(lv)及69:31的(de)选择性得到邻(lin)位(wei)和对位(wei)氟取代的(de)芳(fang)香烃产物4aa和4ab。

作者以5 mol%负载量的Pd(II)配(pei)合物(wu)1作为催(cui)化(hua)剂(ji)(ji)、2当量(liang)的(de)(de)(de)(de)NFSI或Selectfluor作为氟(fu)转移试剂(ji)(ji)、乙(yi)腈为溶(rong)剂(ji)(ji)，对(dui)底物(wu)的(de)(de)(de)(de)适用范围(wei)进(jin)行了(le)考(kao)察(cha)，反(fan)应在50 ℃的(de)(de)(de)(de)条件下进(jin)行。该(gai)反(fan)应可兼容(rong)多种官能(neng)(neng)团(tuan)如氰基、卤(lu)素、杂环(huan)、磺酰胺(an)、酮、酰胺(an)、酯、氨基甲酸酯、醚(mi)和(he)游离(li)的(de)(de)(de)(de)羟基。除了(le)贫电子(zi)芳香(xiang)烃如溴苯(ben)、氯苯(ben)和(he)3,5-二(er)（三(san)氟(fu)甲基）联苯(ben)能(neng)(neng)较好地参与反(fan)应，一些药(yao)物(wu)分(fen)子(zi)中的(de)(de)(de)(de)芳香(xiang)环(huan)也能(neng)(neng)顺利(li)发生(sheng)(sheng)氟(fu)化(hua)反(fan)应，如杀虫剂(ji)(ji)腐霉(mei)利(li)、降血糖(tang)药(yao)物(wu)那格列奈的(de)(de)(de)(de)乙(yi)酯衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)、降血脂药(yao)物(wu)环(huan)丙贝特的(de)(de)(de)(de)丁酯衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)和(he)治疗低钠血症的(de)(de)(de)(de)药(yao)物(wu)托(tuo)伐普坦(tan)。反(fan)应生(sheng)(sheng)成的(de)(de)(de)(de)邻位(wei)和(he)对(dui)位(wei)氟(fu)代的(de)(de)(de)(de)芳香(xiang)烃产物(wu)可通(tong)过高效(xiao)液相色谱法分(fen)离(li)纯化(hua)。

图2. 芳香烃C-H键氟化反(fan)应(ying)的(de)底物适用性考察(cha)。图片来源(yuan)：Nature

作者对(dui)该反应提出了可(ke)能的机理。首先，亲电性氟转(zhuan)移试剂(ji)如(ru)Selectfluor将Pd(II)催化剂(ji)1氧(yang)化，生成氟化Pd（IV）物种2，随后2与芳(fang)香烃反应生成(cheng)Wheland中间体5c，消除H+得到(dao)最终(zhong)产(chan)物4c，同时再生Pd(II)催化剂1。其中5c的生成途径可能有三(san)种：（1）芳香烃底物与(yu)2发生亲(qin)电(dian)SN2取代反应；（2）经历过(guo)渡态(tai)TS的单电(dian)子(zi)转移/氟自(zi)由基迁移机理，即芳(fang)香烃的一个π电(dian)子(zi)先转移至(zhi)2生成(cheng)含氟(fu)的Pd(III)物种，在失去(qu)一个电(dian)子芳香烃的作用下，F-Pd(III)键断(duan)裂形成(cheng)Pd(II)催化剂1和氟(fu)自(zi)由基(ji)，与此同时氟(fu)自(zi)由基(ji)与芳(fang)香烃结合生成(cheng)5c；（3）经历过渡态TS的单电子转移/氟负离子迁移/单电子转移机理，即芳(fang)香烃的一个π电子先转移至2生成含氟的(de)Pd（III）物种(zhong)，在失去(qu)一(yi)个电子芳(fang)香烃的(de)作(zuo)用下，F-Pd(III)键断裂形成Pd(III)物种(zhong)和F-离子，与(yu)此同时F-离子(zi)与失(shi)去(qu)一(yi)个(ge)电子(zi)的芳香烃结合，并供给(ji)Pd(III)物(wu)种一(yi)个(ge)电子(zi)，生成5c并再生Pd(II)催化(hua)剂1。DFT计算表明反应倾向于通(tong)过(guo)第三种途径(jing)发生。

图3. 反(fan)应机理(li)的研(yan)究。图片来源：Nature

为了(le)(le)进一(yi)步验证该反应(ying)中经(jing)历了(le)(le)F-Pd(IV)中间体，作者使用无氯原子(zi)取代的(de)Pd(II)配合(he)物(wu)1'与Selectfluor发生氧化反应，生成Pd(IV)氟化物2'，随后(hou)化学计(ji)量的2'与芳香烃3a反应，能以63%的总分离收率和66:34的选择(ze)性得(de)到邻位与对位氟代产物。接着，他们又分别(bie)以1和1'作为催化剂、Selectfluor为氟转移试剂对芳香(xiang)烃3a的(de)氟(fu)化进行(xing)考察，结果表明上述两个反应皆具有与(yu)化学计量(liang)实验相似(si)的(de)区域选择性。

图(tu)4. 反应中(zhong)F-Pd(IV)物(wu)种的验(yan)证。图(tu)片来源：Nature

Tobias Ritter教授课(ke)题(ti)组首次报道了无导向基团参与(yu)(yu)钯催化多种(zhong)芳香烃的(de)(de)C-H键氟(fu)化反(fan)应(ying)(ying)，与(yu)(yu)以往该(gai)类反(fan)应(ying)(ying)的(de)(de)机理不同(tong)，反(fan)应(ying)(ying)中并不涉及(ji)C-H键活化中间(jian)体Ar-Pd(II)的(de)(de)生成，而是(shi)经历(li)了氟(fu)转移试剂与(yu)(yu)Pd(II)作用生成的(de)(de)F-Pd(IV)中间(jian)体，该(gai)中间(jian)体可与(yu)(yu)芳香烃发生单电子转移（SET）/F-离子迁移（fluoride transfer）/单电子转移（SET）作用完成Ar-H键的氟代。该反应条件温和、操作简便，具有良好的官能团兼容性，同时适用于缺电子和富电子芳香烃底物。复杂的分子很难在不影响其他基团的情况下引入氟原子，因此目前绝大多数药物中的氟原子都是在合成路线的早期引入，由此既增加了合成成本，也限制了反应路线的选择，但Tobias Ritter教授的这一方法却能通过后期氟化（Late-stage fluorination）反应策略成功制备一系列上市药物的氟代衍生物。虽然该反应的区域选择性尚不十分理想，可同时生成邻位和对位取代的氟化产物，但不失为一种在芳香烃中简单高效引入氟原子的方法。毫无疑问，这项工作为药物化学家在含氟药物的合成、筛选和优化方面开辟了新的道路。


原文链接：//www.nature.com/articles/nature25749​