由于(yu)氟(fu)(fu)原子的(de)独特性(xing)质（电负性(xing)强、体积小、C-F键相对惰性(xing)），分子中(zhong)(zhong)引入氟(fu)(fu)原子后(hou)可(ke)以很(hen)好地(di)改变其脂(zhi)溶(rong)性(xing)、结合能力和(he)(he)代谢稳定性(xing)，因此含氟(fu)(fu)芳香（杂(za)）环(huan)广泛应用于(yu)医药(yao)和(he)(he)农药(yao)分子的(de)设计中(zhong)(zhong)。目前，温和(he)(he)高效地(di)选择性(xing)构建(jian)C(sp²)-F键仍然是一个重(zhong)要的问(wen)题。从经济性和实用性考虑，理想构造C(sp²)-F键的方(fang)法是利用亲(qin)核氟化试剂与(yu)(yu)稳定易得的芳香（杂）环在温和条件下，无(wu)需贵金属试剂参与(yu)(yu)，反(fan)应(ying)具有很好的底物普适性。目(mu)前主要的合成方(fang)法有：S_NAr氟化(hua)(hua)、Pd催化(hua)(hua)偶(ou)联氟化(hua)(hua)、酚类脱氧氟化(hua)(hua)（图1）。但(dan)是以上方法都有一(yi)些缺点，如底物(wu)普适性差、反应(ying)条件剧烈、副产(chan)物(wu)多以及需要昂贵(gui)的(de)催化(hua)(hua)剂(ji)/试(shi)剂(ji)等。最(zui)近(jin)，美国密歇根大学的Melanie S. Sanford课题组以及陶氏(shi)化学的Douglas C. Bland等人在JACS 共同报道了酚(fen)通过芳基磺酰氟(fu)中间(jian)体(ti)脱氧氟(fu)化制备芳基氟(fu)化物的方法。

图1. 构(gou)建C(sp²)-F键的方法(fa)。图(tu)片来源：J. Am. Chem. Soc.

酚类(lei)化合物(wu)可以(yi)从(cong)生(sheng)物(wu)质原(yuan)料中(zhong)提取，因此是一种方便易(yi)得的原(yuan)料。作者(zhe)设想(xiang)酚可以(yi)和磺酰氟（SO₂F₂，一种广(guang)泛应用于农(nong)药生产(chan)中(zhong)的廉价(jia)原料）反应得到芳基磺酰(xian)氟中(zhong)间体（ArOFs），与NMe₄F发生亲(qin)核(he)氟化反应，从(cong)而得(de)到目标(biao)产物(wu)（图(tu)1D）。他们(men)首先尝试了(le)芳基磺(huang)酰氟及(ji)其类似亲(qin)电芳基底物(wu)与NMe₄F的反(fan)应(ying)速率（图2），当芳(fang)香环对(dui)位(wei)被-CN取代时，相比于其它的芳(fang)基(ji)亲电(dian)试剂，ArOFs具有更(geng)好的反(fan)应(ying)收率（entries 2−7）。当使(shi)用反(fan)应(ying)活性(xing)较差的m-Cl取代的底物时，2-Cl、2-NO₂表现出较(jiao)低(di)的反(fan)应活性，而2-OFs具(ju)有(you)67%的(de)收率（entries 8−10）。当使用(yong)供电(dian)子(zi)取代基(ji)-Ph取代时，2-Cl、2-NO₂基本(ben)未发(fa)生反(fan)应，而2-OFs在100 ℃反(fan)应条(tiao)件下可(ke)以得到85%的收(shou)率。

图2. 不(bu)同亲电(dian)试剂的反应速率。图片(pian)来源：J. Am. Chem. Soc.

在(zai)得(de)到(dao)最优条件之后，作者(zhe)对(dui)反应的(de)底(di)物普适性(xing)进(jin)行了研究（图(tu)3）。当芳环邻位(wei)或对(dui)位(wei)有吸电子(zi)基(ji)取代时，如氰(qing)基(ji)、酯基(ji)、羰基(ji)、酰胺、硝基(ji)、三(san)氟甲基(ji)、卤素等，都可(ke)以(yi)在(zai)室温下得(de)到(dao)理想(xiang)的(de)收(shou)率（4F-10F）。当(dang)吸电子基处于间位(wei)时，反应需要在60 ℃下进行，也(ye)可以得到产物(wu)（11F-14F），反应通过¹⁹F NMR检(jian)测(ce)，并(bing)没有其(qi)它异构体生成(cheng)。该反(fan)应体系同样(yang)适用于电(dian)(dian)中(zhong)性(xing)或者弱给电(dian)(dian)子取(qu)代(dai)基(ji)(ji)取(qu)代(dai)的(de)(de)芳(fang)基(ji)(ji)磺酰氟，比如无取(qu)代(dai)、苯基(ji)(ji)和萘基(ji)(ji)取(qu)代(dai)的(de)(de)底(di)物在100℃条(tiao)件下(xia)反(fan)应24 h可以得到(dao)对应的(de)(de)产物（15F-18F）；对于(yu)弱给电子(zi)取(qu)代(dai)基取(qu)代(dai)的(de)底物，相同条(tiao)件下(xia)可以得到(dao)中(zhong)等收率的(de)产物（19F-24F）。此外(wai)，吡啶、喹啉、吲哚、咔唑、色酮等(deng)芳香(xiang)杂环，在同(tong)样条件下也可(ke)以得(de)到目标产物（25F-30F）。

图3. ArOFs的反(fan)应普适性研究。图片来源(yuan)：J. Am. Chem. Soc.

图4. 由ArOH一锅法(fa)制(zhi)备ArF 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接(jie)下来，作者还(hai)尝试从酚作为底物出(chu)发，一锅法直接(jie)得到目标产物（图4）。可(ke)喜的是，使用3当量的NMe₄F同时作为(wei)碱(jian)和氟源，ArOH和SO₂F₂可以一(yi)锅(guo)反(fan)应得到产(chan)物ArF。该反(fan)应对于多种酚类底(di)(di)物都具(ju)有(you)很好的(de)普(pu)适性。一(yi)锅(guo)法得到的(de)反(fan)应收率(lv)同图3中(zhong)反(fan)应分步进(jin)行的(de)收率(lv)类似(si)，并且由(you)于底(di)(di)物稳定易得，反(fan)应投料的(de)量(liang)由(you)mg级(ji)别放大到13 g时，依然(ran)有(you)良好的(de)收率(lv)。

最后，作者对反应机理进行了研(yan)究。使用(yong)1-OFs的氟(fu)化反(fan)应为(wei)模板反(fan)应进行从头(tou)计算(suan)，得到反(fan)应过渡态势(shi)能图（图5）。1-OFs与(yu)F-反应得到五配位中间体1-A（ΔH_bind= −4.1 kcal/mol for 1-OFs→1-A），该过程是(shi)热力学允许的。之(zhi)后1-A转化(hua)为(wei)中(zhong)间态1-TS需要13.2 kcal/mol的活化能，该过(guo)程(cheng)同时包含C(sp²)−O键(jian)的断裂与C(sp²)-F键(jian)的形成(cheng)。

图(tu)(tu)5. 反应过(guo)渡态势能图(tu)(tu)。图(tu)(tu)片(pian)来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

本文作者发(fa)展了(le)一种由芳(fang)香（杂(za)）环的(de)酚(fen)为底物(wu)，一锅(guo)法条(tiao)件温和的(de)制(zhi)备(bei)芳(fang)香（杂(za)）环氟(fu)化物(wu)的(de)方(fang)法。该亲核氟(fu)化反应对(dui)于(yu)不(bu)同的(de)酚(fen)类(lei)底物(wu)均(jun)具有(you)良好(hao)的(de)普适性，且所使用的(de)试剂廉价易得。作者利用从头计算说明反应倾向于(yu)同时(shi)进行了(le)C(sp²)−O键断裂与C(sp²)-F键(jian)的(de)形成(cheng)的(de)过程。此外，该方法(fa)在医(yi)药(yao)和(he)农药(yao)分子的(de)设(she)计与合(he)成(cheng)中，具有潜在的(de)应(ying)用价(jia)值。